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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

暴雪系游戏开启退款通道后的24小时******

　　2月2日，距离网易暴雪游戏客服团队开启“暴雪游戏产品”退款通道已过24小时，暴雪游戏服务中心官方微信显示，超104万人在等待退款，且数字保持增长之势，北京商报记者注意到，玩家的退款金额大部分在300-1000元之间，但也有玩家晒出高达8000元的退款界面。此外，也有玩家为退款何时到账而担忧。而在暴雪游戏之外，游戏停服的售后情况也曾多次引发玩家间的热议，日前中国消费者协会发布《2022年十大消费维权舆情热点》，“网络游戏停服删档引发虚拟财产侵权争议”入选榜单，玩家权益究竟如何保障？

　　“真没想到能把钱拿回来”

　　伴随着网易与暴雪娱乐公司(以下简称“暴雪”)宣告结束长达14年的合作，由网易代理的《魔兽世界》《炉石传说》《守望先锋》《星际争霸》等暴雪出品的系列游戏国服运营于日前终止，客户端下载、战网登录以及所有游戏服务器全数关闭。针对玩家在暴雪游戏产品中已充值但未消耗的虚拟货币或未失效的游戏服务，网易开放退款申请通道。

　　2月1日午间，退款申请开启，并将于6月30日截止申请，截至2月2日16时，暴雪游戏服务中心官方微信显示超104万玩家发起退款申请。

　　“售后流程就要删档了，攒下的皮肤和段位成就都将消失，退款更多的是种心理安慰。”据玩家秦天介绍，暴雪的游戏基本相当于随用随充，因此即使氪金总数过万，玩家未消耗的虚拟货币往往也不会太多，能退的数额其实很有限。

　　“我就一个普通宅男，手里也没多少钱，游戏跑路了，我花了钱没享受到服务还能把钱拿回来，真的没想到，这也是这么多年玩下来，头一次看到主动说停服愿意退款的。”玩家kaka谈道。

　　据此前报道，网易负责暴雪相关事务的百人团队如今已解散，仅剩约10名团队成员留下处理后续工作，但停留时间可能不会超过半年。

　　玩家王宸为此感到担忧，公告中提到的6月30日，是提交申请的截止日期，而不是退款工作全部完成的日期，如今团队成员所剩无几，但排队等审核的玩家规模已经这么大了，究竟什么时候能轮上？到时候会不会像当年的“小黄车”，承诺了退款，但是都几年了还没收回钱。

　　停服售后各厂商做法不一

　　对于退款相关事宜，北京商报记者联系到网易方面，对方回应称，关于暴雪游戏退款的信息可以以公告信息为准，最终退款金额将以停运后玩家账号内实际剩余的可退款商品数量为准，且不会超过该账号可退款商品的历史累计付费金额，退款审核所需的时间将由退款数量、玩家账号状态及退款信息的准确性等实际情况决定。符合退款要求的金额将于通过审核后的15个工作日内退还至玩家的收款账号。

　　北京商报记者在黑猫投诉平台以“游戏停服”作为关键字检索，显示416个匹配结果，多为游戏“停服不退款”的维权诉求。

　　不久前，中国消费者协会发布《2022年十大消费维权舆情热点》，“网络游戏停服删档引发虚拟财产侵权争议”入选榜单，暴雪游戏产品停服作为案例之一出现。北京商报记者梳理近年来多款游戏停服的处理方案发现，各厂商做法各不相同。

　　公开资料显示，2022年2月，手游《云裳羽衣》官宣停止运营并删档，并提出以“替换”的形式，对玩家游戏账号内未消耗的虚拟货币及未失效游戏服务进行补偿，也就是说玩家可以用充值给《云裳羽衣》的虚拟货币去兑换其他游戏中的礼包，但不能拿到退款。这一处理引发大规模玩家不满，随后中国消费者协会介入，《云裳羽衣》中止了停服流程。手游《偶像梦幻祭》也曾宣布停服并以同样的方式处理玩家未消耗的虚拟货币。

　　此外，也有游戏产品选择“停更不停服”，例如手游《暖暖环游世界》剧情停更，但不关闭服务器，玩家可以继续登录游玩，官方还会开启往期活动的循环返场。

　　网络虚拟财产受法律保护

　　为避免纠纷，北京商报记者翻阅腾讯、网易、完美世界等近10家游戏公司《用户协议》发现，各公司均以显著方式明确约定了虚拟道具、虚拟货币的使用及退费规则，此外还标注了通知处理的期限。以完美世界为例，成年人用户或监护人以未成年人实际使用消费为理由申请退费时，应当提供充分的证据加以证实，否则无法实施相应的退费。若根据法律法规的规定实施退费时，为避免双方纠纷，用户需同意根据完美世界的要求履行必要的身份验证和沟通协助，并签署相关承诺书。

　　此外，对于游戏公司自行终止运营，部分公司也有确切说明，其中，《腾讯游戏许可及服务协议》显示，腾讯自行决定终止运营腾讯游戏时或腾讯游戏因其他任何原因终止运营时，腾讯会按照国家有关网络游戏终止运营的相关法律法规规定处理游戏终止运营相关事宜，以保障用户合法权益。

　　北京市中闻律师事务所律师赵虎介绍，游戏运营方通常会在玩家游戏前，以《用户协议》的形式将停服、退费等情况与玩家约定好，但如果该协议的履行不到位，参考此前游戏停服导致的部分诉讼，也有案件因此将停服判定为侵权。

　　赵虎进一步谈到，游戏账号及以充值方式购买的游戏道具、游戏货币是一种网络虚拟财产，《民法典》第127条中规定，法律对数据、网络虚拟财产的保护有规定的，依照其规定，玩家因游戏停服，支配网络虚拟财产受到影响，维护自身权益是受法律保护的。

　　北京商报记者 卢扬 韩昕媛

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）